Какое самое доказанное средство от старости? До последнего времени их было всего полтора: длительное ограничение калорийности питания и – с оговорками – постоянная физическая активность. Не самое удобное для большинства лекарство, не правда ли?
Потом были открыты фармакологические геропротекторы – метформин, рапамицин (забракованный из-за побочных эффектов) и его более пригодные аналоги, такие как темсиролимус и эверолимус. Затем еще один тяжелый фармпрепарат – дазатиниб – записали в потенциальные геропротекторы. Но пока все они далеки от массового применения из-за потенциальной токсичности при постоянном применении.
А потом как из рога изобилия посыпались природные аналоги. Физетин, ресвератрол, кверцетин, розмариновая кислота, апигенин, куркумин, вогонин, пиперолонгумин и прочие растительные вещества, о которых мы знали как о полезных антиоксидантах, но не более того. А теперь многие из них стали называть громким термином «сенолитики» – то есть буквально вещества, тормозящие старение. (Кто-то даже делает разделение на сенолитики и сеноморфики, но это пока что больше похоже на схоластику.)
Лук против семи недуг
Да, все мы знаем о пользе лука, но наделить кверцетин – один из главных биологически активных ингредиентов этого растения – громким названием сенолитика кажется перебором. А физетин так вообще всегда считался желтым пигментом фруктов и ягод, и как-то даже не поворачивается язык назвать его сенолитиком.
Но для того, чтобы понять, что здесь истина, а что рекламная пауза, нам необходимо сделать экскурс в механизмы торможения процессов старения, которые заложены в нас эволюцией.
Пять столпов долголетия
С точки зрения эволюции молодость организма – это совсем не то, что мы имеем в виду под этим словом. Для природы содержать организм в состоянии идеальной физиологии, когда уже нет надежды на потомство, – это непозволительная роскошь, так как требует огромного количества энергии и длительного напряжения биологических процессов без какой-либо отдачи на такие большие инвестиции. (А возврат на инвестиции у природы только в одной валюте – в качественном потомстве.)
И поэтому природа делает это лишь в одном случае: когда организм находится в трудных условиях, которые не позволяют ему достичь этой главной цели эволюции – передачи генов по наследству. В этом случае все силы с максимальной эффективностью направляются на консервацию организма в лучшей его форме, чтобы при наступлении светлого промежутка тут же оставить отличное потомство.
1. Аутофагия, или ликвидация дефектных клеток
В наших клетках постоянно накапливаются дефекты, которые неизбежно приводят к прогрессирующему ухудшению функций организма и создают основу для дегенеративных заболеваний. Поэтому активизация процессов аутофагии поддерживает наши клетки и весь организм в целом в идеальном состоянии.
2. Остановка естественного старения клеток
В процессе жизнедеятельности клетки (особенно быстро размножающиеся) естественным образом теряют свое качество, и организм запускает механизм апоптоза – программируемой смерти клеток. Опять же во избежание дегенеративных процессов. Но у природы есть механизм временной «заморозки» клеток, в результате чего их старение замедляется или даже останавливается.
3. Снижение интенсивности оборота стволовых клеток
Стволовые клетки – это готовые «болванки», из которых организм при необходимости быстро получает готовые к работе клетки. Запас стволовых клеток нам дается при рождении, но он не вечен. Чем активнее расходуются стволовые клетки, тем быстрее наступает истощение этого ресурса, и, соответственно, наоборот – чем медленнее их оборот, тем на большее время мы будем обеспечены полноценными взрослыми клетками.
4. Торможение активности митохондрий
Митохондрии – главные энергетические центры наших клеток. Чем более они активны, тем больше клетка получает энергии, Но, с другой стороны, их высокая активность приводит к изнашиванию митохондрий и генерации большого количества токсичных свободных радикалов. Соответственно, временная «заморозка» митохондрий снимает этот риск и удлиняет жизнь клетки.
5. Подавление хронического воспаления
Чем больше в организме накапливается поврежденных и дегенеративных клеток, тем активнее организм пытается справиться с этим с помощью иммунной системы и воспалительных реакций. С одной стороны, это, конечно, благо, но с другой – это риск скатывания в хроническое воспалительное повреждение и здоровых клеток. Не зря ученые придумали даже такой термин, как inflammaging – то есть старение клеток вследствие хронического воспаления.
Мишень для рапамицина
И вот тут мы подходим к самому интересному. Все перечисленные процессы поддержания молодости (а точнее сказать, консервации организма) запускаются через один очень древний эволюционный механизм.
Это очень сложный каскад ферментов и гормоноподобных веществ, который носит общее и на первый взгляд очень странное название – механистическая мишень рапамицина (mTOR). Дело в том, что этот комплекс обнаружили в процессе изучения антиракового препарата рапамицина, который блокировал работу этого механизма в опухолевых клетках.
mTOR – все ради потомства
Если не вдаваться в биохимические дебри, можно сказать, что mTOR – это сенсор, который отслеживает обеспеченность клеток питательными веществами и прежде всего глюкозой и аминокислотами.
Если организм пребывает в благоденствии и не имеет ограничений в пище, mTOR запускает активные процессы размножения клеток и образования энергии. И это понятно, ведь с точки зрения эволюции нужно успеть оставить потомство.
Если же настал голод и организм столкнулся с угрозой выживания, mTOR блокируется, и клетки переходят в режим максимального сбережения энергии и энергоэффективности, а также максимального сохранения ресурсов и функциональности клеток. То есть запускаются все пять перечисленных выше механизмов долголетия.
И именно это мы и наблюдаем в экспериментальных моделях длительного ограничения калорийности питания, что позволяет увеличить продолжительность жизни животных на треть, а то и наполовину.
Молодость без голодания
Однако появление рапамицина (который как раз и блокирует mTOR) показало, что можно управлять этой системой и с помощью биохакинга. Но если сам по себе рапамицин оказался здесь мало пригодным, то вот антидиабетический препарат метформин уже дал нам определенную надежду (см. пост «Французская сирень, голые землекопы и секрет долголетия»).
И вот тут-то и стала бурно обсуждаться тема природных сенолитиков. Оказалось, что каким-то невероятным образом банальные полифенолы пищи могут блокировать систему mTOR. Ученые шли к этому открытию разными путями, но одни из самых показательных и убедительных, с моей точки зрения, исследований случились в области лечения mTOR-зависимой эпилепсии.
Есть у человека такое очень редкое заболевание, когда чрезмерная активация механизма mTOR приводит к формированию большого числа состарившихся и дефектных мозговых клеток, которые вовремя не удаляются. И это приводит к развитию эпилептических реакций. По сути, это и есть очень показательная локальная модель неконтролируемого старения, опосредованного через mTOR.
Так вот, оказалось, что банальный кверцетин (да-да, тот самый лук от семи недуг) может через блокаду каких-то ферментных систем в каскаде mTOR блокировать избыточную активность этого механизма и улучшать состояние больных такой формой эпилепсии.
Сигнальные горечи
И вот теперь самый главный вопрос! Как получилось, что самые обычные растительные полифенолы могут влиять на такой базовый эволюционный процесс, как старение?
В поисках ответа на этот вопрос ученые посмотрели на функции полифенолов в растительном мире. По большому счету их две: 1) защита растений от окислительного стресса и 2) защита от растительноядных животных, так как большинство полифенолов обладают очень горьким вкусом, что отпугивает животных, ведь горькое – признак токсичного.
Если растения находятся в неблагоприятных окружающих условиях, количество полифенолов в них значительно увеличивается. То есть высокий уровень полифенолов – уже признак неблагоприятных условий.
Если же человек (или животное) в этих условиях начинает есть растения с высоким уровнем горьких полифенолов, это значит, что дела у него совсем плохи.
Отсюда возникла теория, что высокие дозы полифенолов (вкупе с дефицитом глюкозы и аминокислот) стали своего рода дополнительным эволюционным сигналом для системы mTOR, говорящим о срочной необходимости консервации молодости организма до лучших времен.
Впрочем, если идти до конца, то нужно вспомнить и про алкалоиды. Эти растительные вещества также призваны отпугивать животных. И, кстати, метформин – один из самых перспективных фармакологических сенолитиков – это не что иное, как синтетический аналог природного алкалоида галегина.
За вечную молодость?
Впрочем, как бы разочаровывающе это ни звучало, говорить о том, что постоянный прием сенолитиков автоматически добавит нам 20–30 лет молодой жизни, пока не приходится. Да, в каких-то ситуациях они точно блокируют mTOR, но… Все же главный блокатор этой системы – это наличие питательных веществ.
Если в нашем питании огромное количество глюкозы и белка, mTOR будет работать на полную даже на фоне приема сенолитиков. То есть как элемент молодости отдельных тканей (например, головного мозга) сенолитики уже вполне могут рассматриваться серьезно, а вот как в детских сказках – пока еще нет.